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de Couto, Antonio Alves - Professor Titular de Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Médico do Serviço de Cardiologia do HSE - MS - RJ
As mulheres que fazem terapia de Reposição Hormonal (TRH) tendem a ser mais saudáveis, de nível social melhor, mais ativas fisicamente, mais delgadas, e geralmente não são etilistas mais que sociais (1). Depreende-se, assim, que no Brasil, grande parte dos doze milhões de mulheres não faz reposição hormonal.
Após a menopausa a primeira causa de morte é a doença cardíaca seguida do acidente vascular cerebral. Por esta razão, é importante se discutir a prevenção primária e secundária da doença cardiovascular na mulher no climatério. A importância da interação cardiologista/ginecologista deve ser grande, já que existem mitos e fantasias relacionadas ao tema. Ademais, a doença cardiovascular tem pior prognóstico na menopausa, em relação aos homens.
Caracteriza-se pela interrupção da menstruação - pela perda da função folicular ovariana -, e o diagnóstico retrospectivo envolve 12 meses de amenorréia. Em média esta ocorre aos 50 anos de idade. Assim, espera-se que 1/3 da vida das mulheres se passe na menopausa. Admite-se que no ano 2030, cerca de 76% das mulheres pós menopausa estejam nos países em desenvolvimento, onde, curiosamente, o "flush cutâneo" ocorre com menor freqüência.
Na perimenopausa as concentrações de hormônio folículo estimulante, hormônio Luteinizante, Estradiol e Estrona variam de modo imprevisível. Sintomas típicos surgem como rubor facial, sudorese noturna, complicações urogenitais (irritação da vagina atrófica, dispareunia, epitélio uretral atrófico e disúria).
Sintomas atípicos são a irritabilidade, dor articular, distúrbio do sono, etc. Em conseqüência, o uso da TRH aumentou substancialmente na última década em países desenvolvidos, atingindo cerca de 20 milhões de mulheres. Em realidade, tais sintomas respondem por 91 a 93% das indicações da TRH, bem como da prevenção da osteoporose.
Os estudos demonstram redução do rubor facial. Os sintomas urogenitais são aliviados quer por TRH oral ou não. A melhora na histologia vaginal é vista em semanas. A verdade é que os sintomas típicos ou atípicos afetam a qualidade de vida.
A TRH é efetiva e o tratamento deve ser continuado para prevenção de outras doenças como a osteoporose e condição cardiovascular. Evidências recentes demonstram redução da perda de dentes, parkinsonismo, Alzheimer, catarata, microalbuminúria, etc. O monitoramento é obviamente necessário da mulher em TRH.
Algumas questões, entretanto, ainda não estão respondidas, como o momento ótimo de iniciar, diferenças raciais, ganho de peso, quando interromper, etc. Realçando-se que a tibolona, por exemplo, não aumenta a incidência de câncer. Estudo finlandês aponta que mesmo entre as portadoras de câncer, a TRH estrogênio/progesterona, tem risco reduzido (RR= 0,70). De qualquer modo, este início deve ser precoce e mantido por cinco a dez anos dependendo do caso, conforme rede neural (algoritmo) sugerido em 07.07.2001 pelo grupo de Harvard e publicado no New England Journal of Medicine.
Os estudos epidemiológicos mostram que mulheres em TRH correm um risco substancialmente menor para doença coronária. Metanálise demonstra que o risco relativo para coronariopatia, em usuárias de estrogênio, é de 0,70; o risco relativo comparando usuárias de estrogênio com progesterona, em relação àquelas que nunca utilizaram é de 0,66. O benefício aparente é muito limitado pelo uso corrente ou recente. Outra metanálise encontrou risco relativo de 0,65.
Com o bloqueio estrogênico da menopausa ocorre alteração no metabolismo de carbohidratos, lipídios, etc. Assim, há tendência de vários acontecimentos deletérios como o aumento da resistência insulínica, LDL, Lpa, homocisteína, endotelina e redução de HDL e óxido nítrico. Além do mais, a enzima conversora da angiotensina tem atuação mais forte em produzir angiotensina II. Há também aumento da substância pró-coagulante PAI-I. Em decorrência disto tudo há um quadro dominante de tendência aterogênica que justifica nitidamente a razão da menopausa ser um grande fator de risco cardiovascular. Saliente-se, ainda, que na mulher a redução do HDL é mais maléfica do que o aumento de LDL. Obviamente, quando se faz TRH não se pretende atingir níveis pré-menopausa, porém, um maior equilíbrio circulatório, inclusive com bloqueio de cálcio e conseqüente vaso dilatação e melhora do fluxo sangüíneo.
A TRH portanto melhora vários fatores de risco para doença coronária. Há evidências positivas também na prevenção primária (mulher sem coronariopatia). O benefício lipídico se manifesta porque o estrogênio reduz LDL, Lp (A) e eleva HDL - mudanças todas favoráveis. Além disso, reduz o fibrinogênio e PAI-1 (inibidor do plasminogênio ativado) - efeitos hematológicos muito relevantes para o benefício final.
Em se tratando de prevenção primária de doença cardiovascular (DCV) com TRH, se destacam três trabalhos: 1) estudo das enfermeiras; 2) LRC; e 3) Henderson. Nestes estudos houve redução de DCV de até 61% num período de 7 a 10 anos. Estes estudos envolveram grande número de mulheres - por exemplo, no estudo das enfermeiras (NHS) houve envolvimento de mais de 80.000 mulheres.
Em relação ao vaso sangüíneo se nota, conforme já referimos, dilatação com aumento do fluxo e efeito antioxidante na LDL. Este último mecanismo explica a razão do estrogênio reduzir a captação da LDL na parede vascular. A associação com progesterona (necessária nas mulheres com útero para proteger do câncer de endométrio) atenua o benefício do estrogênio devido ao efeito adverso lipídico (aumento de triglicerídeo, exceto na forma não oral) e na vasodilatação. Mesmo assim, as evidências epidemiológicas sugerem benefício da terapia combinada na prevenção primária.
A tibolona não apresenta risco algum de câncer e as mulheres têm uma grande aderência, diferentemente do raloxifeno, que leva a "flush" com freqüência e pode reduzir HDL (o que não é bom). A tibolona é eficaz em relação aos benefícios da TRH, além de poder ser utilizada em endometriose e câncer de endométrio. Reduz também a LDL oxidada de até 48%. Embora a TRH possa aumentar os níveis de proteína C reativa, tem efeito antiinflamatório por reduzir a Lpa.
Um estudo randomizado que foi completado é o HERS - estudo em mulheres coronariopatas de baixo risco (prevenção secundária). A terapia contínua combinada (0,625mg de estrogênio com 2,5mg de medroxiprogesterona) foi comparada com placebo. Após o período de 4,1 anos, o estudo não demonstrou efeito da TRH na recorrência de doença coronária, mas houve forte tendência de reduzir risco no uso de mais longo prazo. No grupo da TRH houve inesperado substancial aumento do risco nos primeiros 4 meses, seguido de declínio para risco relativo de 0,67 no final de 2 anos. Devemos considerar entretanto, que todas as mulheres deveriam estar utilizando aspirina e estatina (prevenção secundária). No subgrupo em que tal administração foi feita, mesmo precocemente, houve benefício e o risco relativo reduziu (RR= 0.50). Nestes casos há inclusive redução do tromboembolismo venoso de 22%. Tal padrão de aumento do risco inicial e redução ulterior foi encontrado também no "Nurses Health Study Cohort". Devemos destacar entretanto que o estudo NHANES III apontou claramente que em outros estudos havia mais fumantes e hipertensos do que nos pacientes do Estudo HERS (p < 0,05). Por outro lado, também, no HERS houve exclusão de pacientes com triglicerídeos maior que 3,39 e glicemia superior a 16,6, sendo as diferenças significativas em relação a outros estudos. Nitidamente, se nota que o Grupo do HERS era de baixo risco (4). Outros autores acham que os resultados do HERS poderiam se justificar pelo fato de que a TRH promove metilação de gens bloqueando região promotora e impedindo ação do hormônio no receptor, ou pelo polimorfismo da protrombina.
Embora se possa sugerir preocupação no uso da TRH em mulheres com infarto do miocárdio prévio, o benefício é inconteste. Como ainda não há estudo comparável ao HERS em prevenção primária, permanecem os estudos observacionais que apontam benefício inquestionável da TRH. O estudo HERS acompanhou mais de 2.000 mulheres, entretanto, foi um período curto de acompanhamento. Mesmo assim houve menos angioplastia coronária, cirurgia de revascularização e doença arterial periférica.
Tanto os estudos observacionais como o HERS concluem por risco 2 a 3 vezes maior de tromboembolismo venoso com a TRH. Entretanto, o aumento absoluto é pequeno não havendo condição predisponente (1, 2, 3) , como vasculopatia venosa prévia, sangramento vaginal, hepatopatia e doença biliar ativa.
Uma preocupação da TRH diz respeito ao risco de câncer de útero com estrogênio, e de mama com progesterona. Considere-se, entretanto, que 80% dos canceres em mulher ocorrem na pós-menopausa, e o de mama é o mais freqüente. E mesmo assim, a portadora de doença coronária tem maior mortalidade do que a que tem câncer. Aliás, é condição de gênese bastante complexa incluindo gens de suscetibilidade como o BRCA1 e BRCA2.
Outro estudo de prevenção secundária foi o ERA Trial. Não permitiu conclusões alvissareiras possivelmente porque, além de ser um estudo curto e com apenas 300 mulheres, a TRH iniciou em média 23 anos após a menopausa. Por outro lado, em estudo por observação de prevenção secundária - SULLIVAN, em acompanhamento de dez anos, mostrou benefício cardiovascular de 80%. Alguns destes aspectos, certamente, são explicados pelo polimorfismo genético da protrombina.
Um estudo caso-controle sueco em mais de 3.000 mulheres demonstrou RR de 1,65 para câncer de mama, sobretudo se elevando após 10 anos de uso. O segundo câncer mais freqüente em mulheres - em países desenvolvidos - é o coloretal, e neste o RR com TRH é 0,8 (efeito protetor) (4). O mesmo em relação ao câncer de cólon e de reto (0,7 e 0,8), respectivamente.
De qualquer modo, fica fácil indicar TRH em casos de história familiar de doença coronária, sobretudo em famílias com baixo risco de câncer (cada caso é um caso) - embora haja poucos dados na literatura em mulheres com câncer em locais como ovário, cervix, vagina, vulva etc.(5). Ademais, a TRH parece reduzir o risco de demência vascular e D. Alzheimer, conforme já referido. Contudo, não há ainda conclusão definitiva em relação aos efeitos da TRH na função cognitiva e demência. Ultimamente se tem introduzido outras drogas na TRH e muito promissoras, como a tibolona (6). Admite-se, também, que se a mulher ingerir mais alimentos contendo fitoestrógenos obtém-se um efeito aditivo de benefício. Os fitoestrógenos reduzem LDL sem aumentar triglicerídeos (efeito que ocorre com progesterona), alivia sintomas da menopausa sem risco de câncer de útero ou mama. Aumenta densidade mineral óssea e melhora função vascular, além de efeito angiogênico. Mas ainda não há estudos randomizados que comprovem sua eficácia.
Estas substâncias naturais podem agir através de vários mecanismos, não necessariamente via receptor do estrogênio. Os fitoestrógenos têm estrutura e função similar ao estradiol, sendo encontrado em isoflavonas (soja), cereais, sementes claras, alfafa e, por exemplo, o resveratrol (também um fitoestrógeno) - encontrado em vinho e uvas - e mais importante ainda, são antineoplásicos. Na prática, entretanto, com embasamento científico, temos a TRH do tipo estrogênio/progesterona e também a tibolona.
Com a TRH há melhora da pressão arterial na pós-menopausa, diferentemente do que pensam alguns, porque além dos efeitos vasodilatadores há redução da atividade simpática (7). Devemos destacar que pode causar hipertensão arterial o estrogênio do anticoncepcional, diferentemente da TRH.
Recentemente, o EPAT Trial em prevenção primária, demonstrou regressão angiográfica de aterosclerose nas mulheres tratadas com 17beta estradiol e confirmou que a estatina mitiga o possível aumento do risco trombótico inicial da TRH. Há vários estudos de prevenção secundária em andamento: WELL-HART, WAVE, EAGAR e WEST.
A TRH por alguns anos perimenopausa alivia sintomas e não dá aumento ou redução substancial em relação a câncer, doença cardiovascular ou osteoporose. Pode, por exemplo, ser indicada em curto prazo para aliviar sintomas, ou em longo prazo para prevenção de osteoporose e doença cardiovascular. A decisão é da mulher após conhecer os fatos em interação com o médico (8).
Estudo do New England Journal of Medicine publicado em 05.07.2001 conclui que a "TRH reduz mortalidade global por doença cardiovascular e osteoporose", enquanto o "FRAMINGHAM EYE STUDY", recentemente publicado, demonstra redução de catarata em 64% com a TRH além de minorar a incidência de oclusão da veia central da retina com RR de 0.5 (risco reduzido de 50%).
No trabalho de 05.07 (8) sugere-se um algoritmo para TRH. Assim, recomendam a sua indicação classe I, por menos de 5 anos, na presença de sintomas da menopausa, sem contra-indicação, e sem doença coronária. Indica também, como classe I (uso obrigatório) por mais de 5 anos, no risco aumentado de osteoporose e na contra-indicação da TRH e ausência de coronariopatia. Recomendam a interrupção, em período de internação, de enfartados ou portadores de AVC (por causa do período prolongado de imobilização, que aumenta o risco de tromboembolismo). Neste trabalho do grupo de Boston (Harvard Medical School) não se contra-indica a TRH para prevenção primária ou secundária de doença cardiovascular - consideram ainda como incerta a indicação. Realçamos, outrossim, que a principal recomendação DIZ RESPEITO AOS SINTOMAS DA MENOPAUSA E OSTEOPOROSE e por causa do acompanhamento bioquímico, metabólico e cardiológico a interação médica é fundamental (9).
Questões ainda em aberto deverão ser mais bem entendidas pelos estudos WILSDOM (2012) e WHI (2005).
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