Você está em: Home >>>> Profissionais de Saúde >>>> Revista Médica >>>> Volume 36 - Números 2/3 - Abril a Setembro de 2002 >>>> Dislipidemia em Adultos Infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana
Gisele Milagres
Fábio C. Morínigo
Ingeborg Christa Laun
Estudamos 85 pacientes aidéticos avaliando-se a dislipidemia com a utilização das terapias anti-retrovirais. A dislipidemia é um problema existente entre os aidéticos com ou sem tratamento anti-retrovirais. Procuramos abordar a dislipidemia evitando interaçães medicamentosas que possam prejudicar o tratamento da AIDS ou levar a uma maior toxicidade da droga.
We studied 85 HIV patients and analysed dislipidemia with the use of anti-retroviral therapies. Dislipidemia is a problem that exists among HIV patients using or not anti-retroviral treatment. We tried to avoid the use of simultaneous drugs that could impair the treatment of AIDS or increase drug toxicity.
Dislipidemia é uma condição prevalente em pacientes infectados pelo vírus da imunodeticiência humana (HIV). Hipertrigliceridemia e diminuição de colesterol total e suas frações LDL (low density lipoprotein) e HDL (high density lipoprotein) estão associados à progressão da doença [1,2]. Um diferente perfil lipídico, marcado por hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia com níveis elevados de LDL e diminuídos de HDL, têm sido descritos com a utilização de terapias anti-retrovirais [3].
A chamada terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) que preconiza a combinação de drogas dos diferentes grupos disponíveis (inibidor de protease (IP), análogos de nucIeosídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTI) e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTI)) alcançou um declínio importante na morbidade e mortalidade dos pacientes infectados pelo HIY. (Tabela 1).
Esta terapia tem a capacidade de atingir e manter a carga viral do HIV indetectável, em muitos casos, mas sua utilização a longo prazo está associada a efeitos adversos como dislipidemia, redistribuição da gordura corporal, resistência insulínica e diabetes mellitus, que determinam a chamada síndrome lipodistrótica.
Aumentos signiticativos dos triglicerídeos e colesterol têm sido associados com os inibidores de protease (IP) [4]. A hipertrigliceridemia pode ser intensa atingindo níveis superiores a 1000 mg/dL, particularmente com ritonavir [5].
Um estudo com ritonavir em um grupo não infectado pelo HIV, e, portanto, sem alterações imunológicas e uso de outros antiretrovirais, mostrou um aumento dos níveis lipídicos em duas semanas [6]. Elevações lipídicas também têm sido descritas em pacientes recebendo NNRTI [7].
| NRTI | nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa: Didanodina (DDI), Zidovudine (AZT), Lamivudine (3TC), Stavudine (D4T), Abacavir. |
|---|---|
| IP | inibidores de protease: Neltinavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Amprenavir. |
| NNRTI | não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa: Nevirapina, Efavirenz, Dilaverdine. |
Henry e colaboradores, [8] estudando um grupo de 133 pacientes recebendo inibidores de protease encontraram hiperlipidemla, de acordo com os critérios da NCEP (National Cholesterol Education Program), em 47% dos indivíduos. Uma prevalência maior foi encontrada no trabalho de,Behrens e colaboradores, [9] onde 57% dos 98 pacientes em uso de IP apresentavam hiperlipidernia.
Keruly e col. [10] compararam grupos com e sem utilização de inibidores de protease e descreveram níveis de colesterol acima de 200 mg/dL quatro vezes mais frequente entre aqueles em uso de IP.
No Serviço de Doenças lnfecto-Parasitárias do Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro são acompanhados quinhentos pacientes portadores do HIV. Com o objetivo de estimar, por amostragem, a prevalência de dislipidemia em nosso serviço foi realizado um levantamento em prontuários de todos os 85 pacientes acompanhados no ambulatório de AIDS que funciona no período de sexta- feira, no turno da tarde
Os pacientes foram divididos em dois grupos: o primeiro em uso de inibidores de protease e o segundo, sem sua utilização. Como, em ambos os grupos, havia uma porcentagem significativa de pacientes sem dados recentes referentes no nível de colesterol e triglicerídeos, não foi possível gerar conclusões epidemiológicas.
Considerou-se hipercolesterolemia níveis plasmáticos maiores que 200 mg/dL e hipertrigliceridemia uma dosagem plasmática acima de 20OrngldL.
Dos 85 pacientes 49 (grupo 1) utilizavam pelo menos um inibidor de protease e 36 pacientes (grupo 2) não recebiam este grupo de drogas em seu tratamento.
No grupo 1 havia 10 (20,4%) mulheres e 20 (79,6%) homens, com idade média de 42,9 anos.
No grupo 2 havia 16 (44,4%) e 20 (55,6) com idade média de 38,4 anos.
No primeiro grupo, 29 (59,1%) pacientes apresentavam elevação dos níveis séricos de colesterol e/ou triglicerídeos, 9 (18,5%) pacientes apresentavam níveis séricos dentro dos valores da normalidade ell(22,4%) não apresentavam dados recentes disponíveis.
O maior valor de triglicerídeo encontrado foi 1104 mg/dL em um paciente do sexo masculino de 36 anos, diagnóstico reconhecido de infecção por HIV há 3 anos e 10 meses em uso de indinavir e portador de hipercolesterolemia e intolerância à glicose.
No segundo grupo, 11 (30,6%) pacientes apresentavam elevação dos níveis séricos de colesterol e/ou de triglicerídeo, 11 (30,6%) pacientes apresentavam níveis séricos dentro dos valores de normalidade e 14 (38,8%) não apresentavam dados recentes disponíveis. O maior valor de triglicerídeo encontrado foi 442 mg/dL.
Recentes estudos do tipo coorte comprovaram a correlação entre o tratamento com inibidores de protease e o desenvolvimento de hiperlipidemia (10). No entanto, sua causa permanece desconhecida. Vários trabalhos, com diferentes metodologias envolvendo experimentos com animais e estudos in vitro com tecidos celulares têm sido desenvolvidos com o intuito de responder qual é o mecanismo etiológico central da dislipidemia associada à utilização de IP.
Uma das hipóteses estudadas seria a de ausência de especificidade de ação de tais drogas, que poderiam inibir também outras moléculas que não a protease do ~ como, por exemplo, a LRP. A LRP ou proteína relacionada ao receptor do LDL apresenta homologia estrutural em 7 dos 12 aminoácidos do sítio da protease inibido pela droga.
A LRP tem como função interagir com a lipoproteína lipase promovendo o acúmulo de ácidos graxos livres no adipócito e se ligar ao VLDLe quilomícrons para a captação hepática. Desta forma, a inibição da LRP geraria um aumento de ácidos graxos livres circulantes e diminuição do c1earance de triglicerídeos pela diminuição da captação hepática. Embora, esta teoria possa j ustificar as alterações presentes no perfi1lipídico dos pacientes aidéticos em tratamento, não há comprovação de que os inibidores de protease inibam também a LRP (11).
Outra hipótese considera a possibilidade da resistência insulínica ser um mecanismo central para tal hiperlipidemia, uma vez que, um perfil de alterações lipídicas semelhante é tipicamente encontrado em indivíduos hiperinsulinêmicos e a hiperinsulinemia, muitas vezes, acompanha a hiperlipidemia nos aidéticos. Todavia, hipertrigliceridemia em pacientes em uso de IP tem sido observada na ausência de resistência insulínica. (12)
A lipodistrofia presente na AIDS característicamente se apresenta como perda de gordura periférica (face, braços, nádegas e pernas) e acúmulo de gordura em abdômem e vísceras abdominais.
Considerando a importância do tecido adiposo na homeostase energética, a lipodistrofia, marcada por apoptose e diferenciação reduzida de adipócitos periféricos, (13) tem sido proposta como efeito primário da terapia com IP acarretando, a posteriore, resistência insulínica e dislipidemia.
Esta teoria pode ser questionada com base em um trabalho publicado em 2000 por Mulligan e colegas (4) que mostra anormalidades lipídicas em pacientes sem qualquer sinal de lipodistrofia.
Com os dados disponíveis, até o presente momento, ainda não é possível apontar uma única explicação para o surgimento da dislipidemia , mas esta parece ocorrer pela inibição de outras moléculas não relacionadas à protease do HIV, capazes de acarretar tais anormalidades.
o esclarecimento etiológico seria de grande importância para o desenvolvimento de uma nova geração de IP capazes de manter a eficácia no controle da infecção pelo HIV sem causar distúrbios metabólicos.
A dislipidemia conseqüente ao uso de lnibidores de Protease é marcada por hipertrigliceridemia; aumento do colesterol total e LDL, com predomínio de partículas pequenas e densas; diminuição do HDL (6) e aumento da lipoproteínaA. Estas alterações podem surgir isoladamente ou em combinação em um mesmo paciente podendo surgir com apenas duas semanas após o início do tratamento (6).
A análise do Swiss HIV Cohort Stúdy sugere um ranking de propensão para causar hipercolesterolemia onde risco com ritonavir > nelfinavir >indinavir > saquinavir.
A hipertrigliceridemia pode ser, muitas vezes, acentuada, principalmente com a utilização do ritonavir.
Markowitz e colaboradores reportaram a hipertriglice-ridemia em 60% dos pacientes estudados por eles em uso do ritonavir, sendo que 10 % apresentavam níveis maiores do que 1000 mg/dL. (14). Mirete e colabo-radores descreveram um caso de pancreatite aguda como exemplo de complicação da terapia com ritonavir, no qual os níveis de -triglicerídeos atingiram 1563 mg/dL por ocasião dos sintomas e 158 mg/dL dez meses após a suspensão da droga.
O mecanismo destas alterações lipídicas envolve a diminuição da atividade da lipase lipoproteica, que resulta em acúmulo de VLDL e quilomícrons, e diminuição da atividade da lipase hepática, que gera um aumento dos níveis séricos de colesterol e remanescentes de quilomícrons (15).
O perfil lipídico gerado é considerado altamente aterogênico, provavelmente, submetendo tais pacientes a um risco aumentado de doença coronariana, cérebro-vascular e vascular periférica, principalmente se associada, ainda, a outras alterações metabólicas e inflamatórias às quais os pacientes portadores da infecção pelo HIV podem estar submetidos como: resistência insulínica (16), adiposidade visceral, infecção crônica e ativação imune.
Uma metanálise de quatro trials comparando um regime terapêutico triplo contendo inibidores de protease com um regime terapêutico com duas drogas nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa não mostrou aumento de doença arterial coronariana entre o primeiro grupo após um ano de acompanhamento (17), enquanto outros trabalhos, nos quais podemos apontar falhas metodológicas, sugerem conseqüências cardiovasculares prematuras.(18, 19).
Dados prospecti vos e randomizados sobre risco cardiovascular em aidéticos em tratamento com antirretovirais ainda estão em andamento com alguns resultados previstos para o final de 2002.
A substituição dos inibidores de protease por drogas com menor tendência a indução de dislipidemia, como a nevirapina e o abacavir, têm sido testada em pequenos trabalhos. Os resultados mostraram uma melhora dos valores lipídicos com manutenção da lipodistrofia sem grandes alterações virológicas (20).
Considerando o que foi discutido acima, uma avaliação lipídica completa deve ser realizada antes da introdução de cada anti-retroviral e a cada 3-6 meses após seu início. Em pacientes com hiertrigliceridemia prévia à terapia nova dosagem deve ser feita em 1-2 meses.
A avaliação lipídica deve abranger dosagem de triglicerídeos, colesterol total e HDL e o cálculo de LDL e VLDL e jejum de 12 horas é necessário para os triglicerídeos e para o cálculo do LDL.
Quando os níveis de triglicerídeos excederem a 400 mg/ dL, não é possível a utilização do mesmo para o cálculo do LDL. Nestes casos a eletroforese de lipoproteinas poderá ser utilizada para mensuração direta.
Nos casos de hipercolesterolemia há a necessidade de definir-se quem deverá ser tratado. Esta resposta variará de acordo com a presença de doença arterial coronariana (DAC), de fatores de risco para a mesma e da intensidade da hipercolesterolemia.
As diretrizes do 2° National Cholesterol Education Program orientam-se pelos valores de LDLc em pacientes com e sem fatores de risco para iniciar a terapia medicamentosa e não medicamentosa. (21) Desta forma, para pacientes sem doença arterial coronariana o LDL deve se manter menor que 160 mg/dL, se o paciente possuir menos que dois fatores de risco para DAC; e menor que 130 mg/dL para aqueles com dois ou mais fatores de risco. Pacientes com DAC estabelecida ou diabéticos necessitam alcançar e manter níveis de LDL menores que 100 mg/dL.
Naqueles casos em que o paciente apresentar valores de triglicerídeos maiores que 400 mg/dL, impossibilitando o cálculo de LDL, e a eletroforese de lipoproteínas não for disponível, devem ser tratados aqueles pacientes com colesterol total acima de 240 mg/dL ou HDL menor do que 35 mg/ dL.
| Paciente sem DAC | |||
|---|---|---|---|
| dieta | medicamentos | dieta | |
| <2 fatores de risco | >=160 | >=190 | <160 mg/dL |
| >=2 fatores de risco | >=130 | >=160 | <130 mg/dL |
| Paciente com DAC | |||
| >=100 | >=130 | <100 mg/dL | |
A terapia não medicamentosa deve ser instituída primeiramente e seus resultados avaliados antes de se iniciar a terapia medicamentosa, exceto quando houver doença arterial coronariana estabe1ecida ou elevações extremas do colesterol (>400 mg/dL).
A dieta deve ser isocalórica ( hipocalórica para obesos) com redução da ingestão de colesterol e gordura saturada, compensando -se com aumento de gordura monoinsaturada. Em pacientes infectados pelo HIV, às vezes podemos nos deparar com desnutrição e dislipidemia concomitantes, havendo a necessidade de atingir ganho de peso e redução dos níveis lipídicos. Esta abordagem é mais complexa e deve-se dar prioridade à recuperação nutricional e o auxílio do nutricionista pode ser essencial.
No trabalho desenvolvido por Henry e colegas em pacientes aidéticos e hipercoles-terolêrnicos dieta e atividade física resultaram em diminuição de 11 % dos níveis de colesterol. Esforços devem ser empenhados para o controle dos fatores modificáveis de risco para DAC: o tabagismo deve ser desencorajado; diabetes e hipertensão, acompanhados e bem controlados; a obesidade e o sedentarismo, extintos. Reposiçãopor estrogênio necessita de cuidados especiais, evitando-se a via oral no caso de hipertrigliceridernia.
Para o tratamento medicamentoso as estatinas ou inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A são as drogas de primeira escolha, com eficácia comprovada na prevenção primália e secundária de eventos coronarianos.(22)
Entre as estatinas disponíveis no mercado temos a lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e fluvastatina. Em pacientes infectados pelo HIV cuidado especial é necessátio para o uso de estatinas pelo risco de interações medicamentosas.
Lovastatina e sinvastatina são metabolizadas, principalmente, pelo citocromo P 450 CYP 3A4. Este pode ser inibido por drogas de uso freqüente pelos aidéticos como itraconazol, inibidores de protease, dilaverdine, eritrornicina, acarretando aumento dos níveis séricos de tais estatinas e aumentando a ocorrência de seus efeitos colaterais.(23)
Entre os efeitos colaterais das estatinas temos náuseas, fadiga, distúrbios do sono, mialgia, cefaléia, alterações na função intestinal mas são a rniopatia e a hepatotoxicidade que causam maior preocupação. A rniopatia é definida como dor muscular associada aos níveis de creatinoquinase maiores do que l000U/L e pode culminar em rabdomiólise, e insuficiência renal.
A atorvastatina também possui alguma metabolização pelo CYP3A4 sendo, no entanto, bem menos afetada pelos inibidores desta enzima se comparada a lovastatina e sinvastatina. Já a pravastatina é metabolizada via sul fação sendo a droga menos susceptível a interações medicamentosas. A fluvastatina tem sua metabolização pela CYP2C9 e acredita-se que possa diminuir os níveis do nelfinavir.
As estatinas não são classificadas como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 sendo improvável que interfiram nos níveis séricos dos inibidores de protease. Em um trabalho realizado com 29 pacientes com AIDS e em uso de inibi dores de protease, atorvastatina foi utilizada para terapia de dislipidemia e acompanhou -se a carga viral mensalmente através de mensuração de RNA, sendo que a mesma não mostrou alterações.
À vista dos conhecimentos atuais, recomenda-se a prescrição das menores doses eficazes de pravastatina ou atorvastatina para hipercolesterolemia em pacientes aidéticos acompanhado de medidas sistematizadas de cargas virais e creatinoquinase. A tluvastatina é uma alternativa aceitável e sinvastatina e lovastatina devem ser evitadas.
A niacina é um medicamento eficaz, mas pode causar efeitos colaterais como flushing, náuseas, visão turva, prurido, além de induzir a resistência insulínica, indesejada neste grupo de pacientes. Por isto, esta droga não deve ser encarada como terapia de primeira escolha.
Os fibratos constituem uma boa alternativa para os pacientes com hipercolesterolemia , principalmente quando houver hipertrigliceridemia ou baixos níveis de HDL. São utilizados mais freqüentemente o gemfibrozil e o fenofibrato micronizado. Os fibratos agem aumentando a atividade da lipoproteína lipase (a qual está reduzida na dislipidemia relacionada aos inibidores de protease) e não implicam em risco de interações medicamentosas com os anti-retrovirais disponíveis. Henry e colaboradores mostraram uma redução de 32 % nos níveis de colesterol em pacientes tratados com gemfibrozil. O fenofibrato em trabalhos na população geral tem se mostrado mais eficaz em diminuir os níveis de LDL colesterol.
As resinas seqüestrantes de ácidos biliares permitem redução de 15 a 20 % do LDL e aumento de 3 a 8 % do HDL e leve aumento nos triglicerídeos na população geral (24), mas em pacientes infectados pelo HIV são evitados pelo risco de alterar a absorção das drogas anti-retrovirais e pelo incremento nos triglicerídeos.
Em alguns pacientes, a monoterapia não será suficiente para atingir os objetivos do tratamento e a combinação de fibrato com estatina pode ser necessária. Devido a um maior risco de miopatia esta associação deve ser acompanhada com cuidado.
No caso de pacientes portadores de infecção pelo HIV e níveis de triglicerídeos acima de 200 mg/ dL a terapia não medicamentosa deve ser iniciada com mudanças individualizadas no estilo de vida, que compreendem hábitos alimentares saudáveis, e exercícios físicos aeróbios regulares. Estes cuidados são capazes de reduzir em 21 % os valores de triglicerídeos. Não sendo os objetivos alcançados com essa abordagem deve ser considerada a introdução de drogas.
No caso da hipertrigliceridemia, o valor a partir do qual a medicação é indicada não é bem estabelecido como ocorre na hipercolesterolemia. Havendo hipertrigliceridemia isolada é definido que níveis acima de 1000mg / dI implicam em risco de pancreatite aguda necessitando de tratamento. Entre aqueles com história pregressa de pancreatite níveis acima de 500 mg /dL indicam terapia.
Para pacientes com doença arterial coronariana estabelecida ou com fatores de risco para DAC a medicação deve ser iniciada, a fim de se manter os níveis de triglicerídeos próximo a 200 mg/dL.
Os fibratos -representam o grupo de drogas mais eficazes e não oferecem riscos de interação medicamentosa. O gemfibrozil alcançou reduções de 57 % do total de triglicerídeos quando um grupo de aidéticos foi estudado.
Os principais efeitos colaterais deste grupo são náuseas, diarréia, diminuição de libido, astenia, presença de bile litogênica e, raramente hepatotoxicidade e leucopenia.
A niacina por causar resistência insulínica e efeitos colaterais freqüentes é evitada. A atorvastatina é a estatina mais eficaz na redução dos triglicerídeos podendo até ser utilizada em casos de hipertrigliceri-demia isolada.
Nos casos severos, os ácidos graxos ômega 3 ou também chamados óleos de peixe podem ser associados à terapêutica em doses próximas a 1,7mg ao dia. Em nosso meio encontramos cápsulas de 500 e 1000 mg com teor de 30%.
Em casos refratários pode ser necessário associar estatina e fibratos à dieta com acompanhamento rigoroso.
A dislipidemia tem se apresentado como um freqüente problema entre os pacientes infectados pelo vírus do HIV com ou sem tratamento com anti-retrovirais. Há, ainda, muitas perguntas a serem respondidas em relação à sua etiologia, conseqüências, tratamento e mesmo prevenção. Desta forma, novos trabalhos com rigor metodológico devem ser desenvolvidos, a fim de orientar a abordagem da dislipidemia e o próprio tratamento da infecção por HIV.
Com os dados disponíveis até o momento abordamos a dislipidemia deste grupo de forma semelhante à da população geral, evitando interações medicamentosas que possam prejudicar o tratamento da AIOS ou levar a uma maior toxicidade das drogas.
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